VALDOXAN 25 mg, comprimé pelliculé, boîte de 28

SURVEILLANCE de la fonction hépatique :

- à l'instauration du traitement,

- puis périodiquement après trois semaines, six semaines (fin de la phase aigüe), douze et vingt-quatre semaines (fin de la phase d'entretien) et par la suite :

- en cas d'augmentation de la posologie d'agomélatine, avec la même fréquence de contrôle qu'à l'instauration du traitement,

- chaque fois que cela s'avère cliniquement nécessaire.

En cas d'augmentation des transaminases hépatiques, le dosage sérique devra être répété dans les 48 heures.

ARRETER le traitement si l'élévation des transaminases dépasse 3 fois la limite supérieure des valeurs normales.

SURVEILLANCE de toute apparition/aggravation de comportement ou d'idées suicidaires, particulièrement en début de traitement et lors des changements de doses.

CONTACTER IMMEDIATEMENT LE MEDECIN ou se rendre à l'hôpital en cas d'idées suicidaires ou d'auto-agression. Demander à un proche de signaler un changement de comportement ou une aggravation de la dépression.

Durée de conservation :

Précautions particulières de conservation :

Classe pharmacothérapeutique :Psychoanaleptiques, autres antidépresseurs, code ATC : N06AX22

Mécanisme d'action

L'agomélatine est un agoniste mélatoninergique (récepteurs MT₁ et MT₂) et un antagoniste des récepteurs 5HT_2c. Les études de fixation aux récepteurs montrent que l'agomélatine n'a aucun effet sur la capture des monoamines ni aucune affinité pour les récepteurs α, β adrénergiques, histaminergiques, cholinergiques, dopaminergiques et les récepteurs aux benzodiazépines.

L'agomélatine resynchronise les rythmes circadiens dans des modèles animaux de désynchronisation de ces rythmes.

L'agomélatine augmente la libération de noradrénaline et de dopamine spécifiquement dans le cortex frontal et n'a aucun effet sur les concentrations extracellulaires de sérotonine.

Effets pharmacodynamiques

L'agomélatine a démontré un effet de type antidépresseur dans des modèles animaux de dépression (test de résignation acquise, test de la nage forcée, test du stress chronique modéré) ainsi que dans des modèles avec désynchronisation des rythmes circadiens et dans des modèles de stress et d'anxiété. Chez l'homme, l'agomélatine a une action positive de synchronisation des rythmes circadiens par avance de phase : il induit une avance de la phase du sommeil, de la phase de baisse de la température corporelle et de la sécrétion de mélatonine.

Efficacité clinique et sécurité d'emploi chez l'adulte

L'efficacité et la sécurité d'emploi de l'agomélatine dans les épisodes dépressifs majeurs ont été étudiées dans un programme clinique incluant 7 900 patients traités par agomélatine.

Dix essais contrôlés versus placebo ont évalué l'efficacité de l'agomélatine à court terme chez des adultes souffrant de troubles dépressifs majeurs, à dose fixe et/ou avec augmentation de dose. À la fin du traitement (d'une durée de 6 ou 8 semaines), l'efficacité de l'agomélatine 25-50 mg a été démontrée de façon significative dans six des dix essais court-terme, réalisés à double insu et contrôlés versus placebo. Le critère primaire d'évaluation était l'évolution du score HAM-D initial à 17 items (HAMD₁₇). L'agomélatine ne s'est pas différenciée du placebo dans deux essais où les comparateurs actifs, la paroxétine ou la fluoxétine, ont validé la sensibilité de l'essai. L'agomélatine n'a pas été comparée directement avec la paroxétine et la fluoxétine dans la mesure où ces comparateurs étaient utilisés afin de s'assurer de la sensibilité de l'essai. Dans deux autres essais, il n'a pas été possible de conclure car les comparateurs actifs, la paroxétine ou la fluoxétine, ne se sont pas différenciés du placebo. Cependant, dans ces études, le protocole ne permettait pas d'augmenter la dose initiale de l'agomélatine, de la paroxétine ou de la fluoxétine, même si la réponse était insuffisante.

L'efficacité a également été observée chez des patients présentant une dépression plus sévère (score

HAM-D initial ≥ 25) dans tous les essais positifs contrôlés versus placebo.

Les taux de réponse avec agomélatine ont montré une supériorité statistiquement significative par rapport au placebo.

La supériorité (2 essais) ou la non-infériorité (4 essais) a été démontrée dans six des sept essais d'efficacité dans des populations hétérogènes de patients adultes déprimés versus ISRS/IRSN (sertraline, escitalopram, fluoxetine, venlafaxine ou duloxetine). L'efficacité antidépressive a été évaluée avec le score d' HAM-D₁₇ comme critère principal ou secondaire.

Le maintien de l'efficacité antidépressive a été démontré dans un essai de prévention des rechutes. Les patients répondant à 8/10 semaines de traitement « en ouvert » par agomélatine à la posologie de 2550 mg une fois par jour ont été randomisés dans un groupe agomélatine 25-50 mg une fois par jour, et dans un groupe placebo, pour une durée supplémentaire de 6 mois. Le traitement par agomélatine (2550 mg une fois par jour) a démontré une supériorité statistiquement significative (p=0,0001) par rapport au placebo sur le critère primaire : prévention des rechutes mesurée par le délai d'apparition d'une rechute. L'incidence des rechutes pendant la période de suivi de 6 mois, réalisée en double insu, a été de 22 % sous agomélatine et 47 % sous placebo.

Chez des volontaires sains, l'agomélatine n'altère ni la vigilance diurne, ni la mémoire. Chez les patients déprimés, le traitement par agomélatine 25 mg a augmenté le sommeil lent profond sans modifier ni la quantité ni le délai d'apparition du sommeil paradoxal (REM : Rapid Eye Movement). L'agomélatine 25 mg a également induit un raccourcissement du délai d'endormissement et du temps de survenue de la fréquence cardiaque minimale. Les patients ont attesté que l'endormissement et la qualité du sommeil étaient significativement améliorés dès la 1^ère semaine de traitement, sans altération des capacités diurnes.

Chez des patients déprimés en rémission, un essai comparatif évaluant spécifiquement l'émergence de dysfonctions sexuelles a montré que leur nombre sous agomélatine tendait (non statistiquement significatif) à être inférieur à celui observé sous venlafaxine, d'après les scores SEXFX (Sex Effects Scale) relatifs au désir ou à l'orgasme. L'analyse combinée des essais utilisant l'échelle ASEX (Arizona Sexual Experience Scale) a montré que l'agomélatine n'était pas associée à des troubles de la fonction sexuelle. Chez les volontaires sains, l'agomélatine a préservé la fonction sexuelle contrairement à la paroxétine.

L'agomélatine n'a modifié ni la fréquence cardiaque ni la pression artérielle dans les essais cliniques.

Dans un essai visant à évaluer les symptômes de sevrage à l'aide de l'échelle DESS (Discontinuation Emergent Signs and Symptoms) chez des patients déprimés en rémission, l'agomélatine n'a pas induit de syndrome de sevrage après l'arrêt brutal du traitement.

L'agomélatine n'a pas de potentiel addictif, comme cela a été mesuré sur une échelle visuelle analogique spécifique ou à l'aide du questionnaire ARCI 49 (Addiction Research Center Inventory) chez des volontaires sains.

Un essai contrôlé versus placebo d'une durée de 8 semaines avec l'agomélatine à la posologie de 2550 mg/jour chez des patients âgés déprimés (≥ 65 ans, n=222, dont 151 sous agomélatine) a démontré une différence statistiquement significative de 2,67 points du score total de HAM-D, critère principal de l'étude. L'analyse du taux de répondeurs a été en faveur de l'agomélatine. Il n'a pas été observé d'amélioration chez les patients très âgés (≥ 75 ans, n=69, dont 48 sous agomélatine). La tolérance de l'agomélatine chez les patients âgés a été comparable à celle observée chez les adultes plus jeunes.

Une étude spécifique contrôlée, d'une durée de 3 semaines, a été menée chez des patients présentant un épisode dépressif majeur et insuffisamment améliorés par la paroxétine (ISRS) ou la venlafaxine (IRSN). En cas de relais d'un de ces antidépresseurs par l'agomélatine, des symptômes de sevrage sont survenus à l'arrêt du traitement par ISRS ou IRSN, que l'arrêt soit brutal ou après diminution progressive de la posologie. Ces symptômes de sevrage peuvent être confondus avec un manque d'effet précoce de l'agomélatine.

Le pourcentage de patients présentant au moins un symptôme de sevrage une semaine après l'arrêt du traitement par ISRS ou IRSN, était plus faible chez les patients dont la posologie avait été diminuée sur une période longue (diminution progressive sur deux semaines du précédent traitement par ISRS ou IRSN), par rapport aux patients dont la posologie avait été diminuée sur une période plus courte (diminution progressive sur une semaine du précédent traitement par ISRS ou IRSN) ou arrêtée de façon brutale, soit respectivement : 56,1%, 62,6% et 79,8%.

Population pédiatrique

L'efficacité et la sécurité d'emploi de deux doses (10 mg et 25 mg) d'agomélatine dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs modérés à sévères, en cas de non réponse à une prise en charge par psychothérapie seule, ont été évaluées dans une étude de 12 semaines randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, en groupes parallèles (voir rubrique Posologie et mode d'administration). La fluoxétine (10 mg/jour avec un ajustement possible à 20 mg/jour) a été ajoutée pour garantir la sensibilité du test.

Les patients (N=400 ; dont 80 enfants âgés de 7 à moins de 12 ans et 320 adolescents âgés de de 12 à 17 ans) souffrant d'une dépression modérée à sévère selon le DSM IV ont été randomisés pour recevoir de l'agomélatine à la dose de 10 mg (N=102 dont 81 adolescents), de l'agomélatine à la dose de 25 mg (N=95 dont 76 adolescents), du placebo (N=103 dont 82 adolescents) et de la fluoxétine (N=100 dont 81 adolescents).

Les patients devaient être non-répondeurs à une thérapie psychosociale avant inclusion. Durant la période de double-aveugle, un accompagnement psychosocial était délivré une fois par mois (Semaine 4, 8 et 12).

Le critère principal était la différence moyenne ajustée de la baseline à la Semaine 12 du score total brut de l'échelle révisée d'évaluation de la dépression chez l'enfant (Children Depression Rating Scale-Revised (CDRS-R)), utilisant un test ANCOVA à 3 facteurs. Un score brut ≥ 45 était un prérequis pour un recrutement. Le score CDSR-R était réalisé à la visite de sélection, à l'inclusion (Semaine 0) et ensuite à chaque visite (càd. durant la période de double-aveugle : Semaine 1, Semaine 2, Semaine 4, Semaine 8 et Semaine 12).

Les principaux critères secondaires d'efficacité étaient les scores totaux obtenus à l'échelle d'impression globale clinique - Sévérité de la maladie (Clinical Global Impression - Severity (CGI-S), Amélioration (Clinical Global Impression - Improvement (CGI-I)) et à l'échelle de repérage de la dépression de l'adolescent (Adolescent Depression Rating Scale (ADRS)).

La majorité des patients dans la population globale étaient des femmes (62,5%) avec un âge médian de

14,0 ans (intervalle : 7-17). La plupart des patients avaient eu un premier épisode de dépression (71,5%). Selon les critères du DSM-IV-TR, l'épisode a été diagnostiqué comme modéré pour 61,8% des patients et sévère (sans caractéristiques psychotiques) pour 38,3% des patients. La durée moyenne de l'épisode en cours était de 143,4 ± 153,2 jours avec une médiane de 96 ,0 jours (intervalle de 29 à 1463 jours).

Concernant les comorbidités, environ 6% des patients dans la population globale présentait un trouble d'anxiété généralisé, 7% souffrait d'un trouble d'anxiété sociale et 2% d'un trouble d'anxiété de séparation.

Les résultats obtenus pour le critère principal: score brut de laCDRS-R, exprimés en termes de changement entre la valeur à la baseline et la dernière valeur post-baseline pour la population globale, ont montré une différence entre les groupes de 4,22 ; IC à 95% [0,63 - 7,82] pour l'agomélatine 25 mg comparée au placebo. Dans le sous groupe des adolescents, la différence estimée entre les groupes était de 5,22 ; (IC à 95% [1,03 - 9,40] pour l'agomélatine 25 mg versus placebo.

Pour les critères secondaires d'échelles d'Impression globale clinique - Sévérité de la maladie (CGI-S) et d'Amélioration (CGI-I), aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre les bras. La différence moyenne observée entre le groupe agomélatine 25 mg et le groupe placebo pour le score ADRS était de 4,07 ; IC à 95% [0,68 - 7,46].

A la fin de la période en double-aveugle de 12 semaines, les patients pouvaient continuer avec une période d'extension optionnelle en ouvert d'une durée de 21 mois à une dose de 10 mg ou 25 mg d'agomélatine. Toutefois, cette période n'était pas conçue comme une étude de prévention des rechutes et tous les patients ont reçu des doses flexibles d'agomélatine. Les données utiles sur l'efficacité et la sécurité d'emploi au-delà de 12 semaines sont donc limitées.

Le statut pubertaire était évalué par le stade de Tanner. Bien que les données soient limitées, elles ne suggèrent pas d'impact de l'agomélatine sur le stade de développement de Tanner.

 Pour plus d'information sur la sécurité d'emploi, veuillez vous référer aux rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Effets indésirables.

5.2. Les données disponibles sur la sécurité d'emploi et l'efficacité dans le sous-groupe des enfants (intervalle d'âge 7-11 ans ; pour un total de 80 patients) sont limitées en raison d'un nombre très limité de patients (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Chez les enfants, la variation du score total brut moyen CDRS-R à la fin de la phase à court terme a été plus faible en valeur absolue dans le groupe agomélatine 25 mg (-17,1 ± 13,3) que dans le groupe placebo (-19,0 ± 18,3).Propriétés pharmacocinétiques

Absorption et biodisponibilité

L'agomélatine est rapidement et bien (≥ 80 %) absorbée après administration orale. La biodisponibilité absolue est faible (< 5 % à la dose thérapeutique orale) et la variabilité interindividuelle est importante. La biodisponibilité est augmentée chez la femme par rapport à l'homme. La biodisponibilité est augmentée par la prise de contraceptifs oraux et réduite par la consommation de tabac. Le pic de concentration plasmatique est atteint en 1 à 2 heures.

Aux doses thérapeutiques, l'exposition systémique à l'agomélatine augmente proportionnellement à la dose. Aux doses plus élevées, une saturation de l'effet de premier passage hépatique est observée. La prise alimentaire (repas standard ou riche en graisses) ne modifie pas la biodisponibilité ni le taux d'absorption. La variabilité de l'exposition est augmentée avec une alimentation riche en graisses.

Distribution

Le volume de distribution à l'équilibre est d'environ 35 l. La liaison aux protéines plasmatiques est de 95% quelle que soit la concentration et n'est pas modifiée avec l'âge et en cas d'insuffisance rénale, mais la fraction libre est doublée chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

Biotransformation

Après administration orale, l'agomélatine est rapidement métabolisée principalement par le CYP1A2 hépatique et pour une faible part par les isoenzymes CYP2C9 et CYP2C19.

Les principaux métabolites (agomélatine hydroxylée et déméthylée) ne sont pas actifs et sont rapidement conjugués et éliminés dans les urines.

Élimination

L'élimination est rapide. La demi-vie plasmatique moyenne est comprise entre 1 et 2 heures. La clairance est élevée (environ 1 100 ml/min) et essentiellement métabolique.

L'excrétion se fait principalement par voie urinaire (80%) et sous forme de métabolites. L'excrétion urinaire sous forme inchangée est négligeable.

La cinétique n'est pas modifiée après administration répétée.

Insuffisance rénale

Aucune modification significative des paramètres pharmacocinétiques n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (n=8, administration unique de 25 mg), mais l'utilisation doit se faire avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère en raison du peu de données cliniques disponibles chez ces patients (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Insuffisance hépatique

Dans une étude spécifique chez des patients cirrhotiques présentant une insuffisance hépatique chronique légère (Child-Pugh classe A) ou modérée (Child-Pugh classe B), l'exposition plasmatique à l'agomélatine 25 mg a été fortement augmentée (70 fois et 140 fois, respectivement), par rapport à celle de volontaires appariés (âge, poids et tabagisme) ne présentant pas d'insuffisance hépatique (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Contre-indications et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de l'agomélatine a été étudiée chez 60 enfants et 166 adolescents recevant des doses quotidiennes de 1 à 25 mg. La plupart des données proviennent de mesures de la concentration salivaire et l'exposition plasmatique de l'agomélatine dans la population pédiatrique est dans une large mesure non caractérisée. Comme chez l'adulte, la variabilité inter-individuelle de la PK de l'agomélatine est importante. Les données pédiatriques disponibles suggèrent un chevauchement considérable avec la plage d'exposition observée chez les adultes après une dose de 25 mg d'agomélatine.

Sujets âgés

Dans une étude de pharmacocinétique chez des patients âgés (≥ 65 ans), les ASC et Cmax moyens avec une dose de 25 mg ont été augmentés respectivement de 4 et 13 fois chez les patients de 75 ans et plus, par rapport aux patients de moins de 75 ans. Le nombre total de patients ayant reçu une dose de 50 mg a été insuffisant pour tirer des conclusions. L'ajustement de la posologie n'est pas nécessaire chez les patients âgés.

Groupes ethniques

Il n'y a pas de données disponibles évaluant l'influence de la race sur la pharmacocinétique de l'agomélatine.

L'agomélatine a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Etant donné que les sensations vertigineuses et la somnolence sont des effets indésirables fréquents, les patients devront être mis en garde en cas de conduite et d'utilisation de machines.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Plaquettes thermoformées en aluminium/PVC conditionnées en boîtes cartonnées.

Boîtes calendaires de 14, 28, 56, 84 et 98 comprimés pelliculés.

Boîtes calendaires de 100 comprimés pelliculés pour l'usage hospitalier. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Noyau du comprimé :

Lactose monohydraté Amidon de maïs

Povidone (K30)

Glycolate d'amidon sodique de type A

Acide stéarique

Stéarate de magnésium

Silice colloïdale anhydre

Pelliculage :

Hypromellose

Oxyde de fer jaune (E172)

Glycérol

Macrogol (6000)

Stéarate de magnésium

Dioxyde de titane (E171)

Encre d'impression contenant de la gomme laque, du propylène glycol et de la laque aluminique carmin d'indigo (E132).